** Grafika tytułowa: Watchduck (a.k.a. Tilman Piesk) (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons
Temat po trosze na życzenie jednej z obserwatorek bloga. Prosiła mnie, bym napisała coś, na temat mozaicyzmu genetycznego. Trochę rozszerzę zagadnienie także o chimery, z którymi z racji zawodu (hematologia), mam więcej do czynienia.
Zacznijmy od opisu dwóch zjawisk, które zostały włączone do wiedzy powszechnej całkiem niedawno- wraz z rozwojem nowoczesnych technik sekwencjonowania.
Po pierwsze, stworzenia wielokomórkowe nie składają się z komórek o identycznym DNA, choć tak wielu z Was zapewne uczono w szkołach. Zygota, twór jednokomórkowy, by stworzyć organizm, dzieli się wielokrotnie, komórki potomne na różnym stopniu różnicowania także się dzielą. A podziały komórkowe generują, jak wiadomo, błędy. I to całkiem liczne. Tak więc z biegiem podziałów pojawiają się w genomie literówki, a czasami także duże zmiany, takie jak rearanżacje chromosomowe. Dotyczy to pewnych populacji komórek, które wywodzą się jedynie od prekursora, w którym doszło do błędu replikacji. Jak duże są to populacje- zależy od czasu i miejsca wystąpienia błędu w rozwoju organizmu (pre i postnatalnego). Czasami takie populacje komórek mają tendencję do transformacji nowotworowej, czasami nie.
Proces, jaki przed chwilą opisałam, można traktować jako definicję mozaicyzmu genetycznego. Jest to zjawisko występowania w jednym organizmie co najmniej dwóch populacji komórek o różnym genotypie, które to populacje wywodzą się od pojedynczej, zapłodnionej komórki jajowej. A więc zgodnie z najnowszą wiedzą medyczną- wszyscy jesteśmy mozaikami.
Po drugie, stworzenia przechodzące proces rozwoju embrionalnego w łonie matki (przypuszczam jednak, że także te jajorodne, choć nie znalazłam żadnych prac na ten temat), są przez pewien etap swojego rozwoju quasi-pasożytniczo połączone bezpośrednio z organizmem matki. A jeżeli ciąża jest bliźniacza, to także może istnieć połączenie między bliźniakami.
Pępowina jest wybiórczym filtrem, który w warunkach ciązy fizjologicznej nie dopuszcza do swobodnej wymiany komórek pomiędzy matką i jej nienarodzonym dzieckiem… A jednak zaobserwowano coś dziwnego, co przeczyło tej tezie. Dość już dawno podczas badań polimorfizmu genetycznego noworodków stwierdzono, że u niektórych z nich występuje dodatkowa niewielka (do 10%) populacja komórek, której wzór polimorfizmów pasował do genotypu matki. U bliźniąt zdarzało się także przekazanie DNA jednemu dziecku przez drugie, w dużo mniejszym stopniu u dwujajowych. Niektóre z takich przypadków można było tłumaczyć tzw. przeciekiem matczyno-płodowym lub syndromem podkradania, ale w większości opisanych przypadków w ogole nie było historii zaburzeń hemodynamicznych.
Zjawisko wyjaśniły badania metodami sekwencjonowania genomowego pojedynczych komórek. Okazalo się, że pewna populacja komórek matczynych przedostaje się przez łożysko w obu kierunkach – tzn. komórki macierzyste płodu można było znaleźć we krwi matek, zaś komórki matek- u płodu. Zjawisko jest powszechne i może dotyczyć każdego z nas. Żeby było śmieszniej, podczas kolejnej ciąży komórki macierzyste poprzedniego dziecka mogą przechodzić do nowego płodu (!). Jeszcze dziwniej się robi, gdy przeczytamy, że istnieją casusy, w których ojcem dziecka mężczyzny może być jego wchłonięty w wieku płodowym bliźniak, a nawet, że biologiczną matką dziecka może być wchłonięta siostra bliźniaczka faktycznej matki.
Chimera, według ogólnie przyjętej definicji, to organizm posiadający w składzie komóreki pochodzące z co najmniej 2 różnych zygot. Obecnie za fakt naukowy uważa się, że każda matka jest chimerą, co więcej chimerą jest prawdopodobnie także każdy kobiecy potomek- czyli każdy z nas.
No dobra, czyli wszyscy jesteśmy chimerami i mozaikami (jak na obrazku tytułowym). Nie powinno nas to z reguły smucić- smuci jednakże trochę tych, którzy posługują się pojęciami mozaikowatości i chimeryzmu w ujęciu tradycyjnym. Tradycyjnie uważa się, że chimery i mozaiki to organizmy, u których różne populacje komórek są ewidentnie wykrywalne zgrubnymi metodami, takimi jak cytogenetyka klasyczna.
A więc chimerą nazwiemy takiego człowieka, który:
- a) przeszedł z sukcesem przeszczep narządu lub szpiku kostnego
- b) wchłonął swoje rodzeństwo w toku rozwoju embrionalnego.
Za to mozaiki to osoby, które posiadają duży odsetek komórek, różniących się od siebie genetycznie (najczęściej kariotypem) – w praktyce oznacza to, że jakaś aberracja chromosomowa zaszła na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego, w ciągu kilku-kilkunastu pierwszych podziałów zygoty.
O ile tak rozumiany chimeryzm wykrywany cytogenetycznie przypadkowo jest zjawiskiem dość rzadkim, o tyle mozaiki genetyczne, u których stwierdzono zmiany kariotypowe, są raczej częste. Czasami u osób z łagodnymi klinicznymi cechami np. zespołu Downa można stwierdzić mozaikowe występowanie trisomii 21 chromosomu. Często także osoby z niepowodzeniami rozrodu posiadają duże popuacje komórek z monosomiami bądź trisomiami chromosomów płci, czy też różnymi abewrracjami autosomów. Żeby orzec, czy to co obserwujemy jest faktyczn mozaiką, czy też artefaktem, powinniśmy cytogenetycznie zbadać większą niż zazwyczaj pulę metafaz (co najmniej 30), dobrze jest też badanie powtórzyć jeżeli chcemy wykluczyć kontaminację (zdarzają się one w diagnostyce prenatalnej, np. jeżeli w materiale z amniopunkcji pobrano też komórki matki, płyn był krwawy itp.). Dobrze jest także porównać 2 rózne tkanki- np. fibroblasty i limfocyty, by porównać stopień mozaikowatości w obu materiałach. Musimy do tego jeszcze wziąć pod uwagę, że w procesie starzenia normalna jest utrata w niektórych komórkach pojedynczych chromosomów płci.
Temat mozaikowatości jest trudny dla genetyka klinicznego- doradzenie mozaikom, które chcą się starać o potomstwo jest problematyczne a dokładne oszacowanie ryzyka urodzenia chorego dziecka-niemożliwe. Nie wiadomo bowiem, jakie są procentowe odsetki komórek z defektami w tkance jajnikowej i jądrach. Owszem, biopsja jądra i badanie kariotypu komórek plemnikotwórczych jest pewnym rozwiązaniem, ale bardzo inwazyjnym i robi się ją tylko w przypadku klinicznej azoospermii. Z jajnikami takie postępowanie jest raczej wykluczone. Można jedynie zaproponować parze obarczonej aberracjami typu mozaikowatości wczesną diagnostykę prenatalną, czy też procedurę in vitro z selekcją zarodków*.
*Uwaga! Każdy przypadek mozaikowatości u pacjenta musi być skonsultowany i opatrzony poradą genetyka klinicznego! W żadnym wypadku niniejszy post nie powinien służyć jako porada genetyczna, został on napisany w charakterze wyłacznie ciekawostki naukowej.