Przyszłość dzieje się teraz: dalsze losy CAR-T

W Klinice dzisiaj ekscytacja. Jeden z pacjentów wrócił z terapii za granicą.

To w onkologii prawie norma, że można poddać się innowacyjnym (lub nie) formom leczenia poza Polską,  ożywienie wzbudziła jednak forma terapii, z której skorzystał pacjent.  CAR-T.  Niedawno pisałam na fb,  że ta procedura medyczna przeszła przez wszystkie etapy badań klinicznych. We wrześniu 2017 roku została zaakceptowana przez FDA.  I już teraz, pol roku później, za jej sprawa w Polsce pojawił się człowiek-GMO…

Hmmm… może należy się Wam wyjaśnienie,  o co chodzi z tym ludzkim GMO, z CAR-T i dlaczego jest to krok milowy w terapii nowotworów i transplantantologii. Otóż, gdy ja byłam studentką zapał dotyczący perspektyw wykorzystania terapii genowej w medycynie gwałtownie opadał. Nagle okazało się, że to wcale nie jest takie proste i wszystkie niemalże próby kończyły się fiaskiem i nigdy nie doczekały nawet II fazy badań klinicznych. Chodziło o sposób podania transgenu pacjentowi i o jego natychmiastowe wyciszanie w komórce gospodarza. Sprawa wydawała się przegrana aż do drugiej dekady XXI wieku, kiedy wynaleziono metodę edycji genów, tzw. system CRISPR-Cas. Polecam zapoznać się z artykułami o „krisperze” autorstwa Rafała Marszałka (w BMJ albo w WiŻ po polsku) , ja tylko zaakcentuje, że jest to ogromnie skuteczny i wyjątkowo precyzyjny sposób wstawiania/zamiany fragmentu DNA w komórkach eukariotycznych. Gdy tylko się pojawił,  najtęższe umysły BigPharmy zaczęły myśleć jakby toto zaprząc do roboty w medycynie. I niebywale- udało im się w niecałe 3 lata (!!!) przejść przez fazę przedkliniczna i cala 3-stopniowa procedurę badań klinicznych by móc zaproponować pacjentom chorym na nowotwory hematologiczne niesamowicie skuteczny lek ostatniej szansy.

CAR-T to metoda rewolucyjna ale bazująca na sprawdzonych pomysłach. Na transplantacji autologicznej (terapia komórkowa), immunoterapii oraz terapii genowej. W skrócie- od pacjenta pobiera się komórki krwiotwórcze w drodze leukaferezy, oczyszcza je i stymuluje do aktywacji (w drodze bardzo skomplikowanego enrichmentu na kolumnach z przeciwcialami i hodowli w medium bogatym w interleukiny i inne cytokiny), a następnie poddaje się uzyskane aktywne immunologicznego komórki linii limfoidalnej modyfikacji genetycznej. Modyfikacja polega na uruchomieniu u nich wzmożonej cytotoksyczności przeciwko komórkom nowotworowym.  W chłoniakach i białaczkach  limfoblastycznych B-komórkowych jest to np. odpowiedź na antygen CD19 lub CD20. Trochę podobne działanie ma immunoterapia rituximabem, która z kolei prowokuje odpowiedz cytotoksyczna natywnych limfocytów pacjenta na zawarte w leku przeciwciało anty-CD20. W CAR-T mamy jednak dużo bardziej wyrafinowane działanie antynowotworowe, zresztą limfocytów wcale nie trzeba :”szkolić” akurat przeciwko tym konkretnym antygenom. Kolejne generacje CAR-T mają np. aktywność anty-HER (rak piersi). Metodę można dostosować do wielu nowotworów, nadając limfocytom aktywność ukierunkowana na (prawie) dowolne białko albo wielocukier powierzchniowy.

Kocham grafiki z PDB: niebieski CAR-T atakuje zieloną komórkę nowotworową. Chimeryczne receptory antygenowe (CAR) narysowane w kolorze czerwonym. Wg: Molecule of the Month . The Protein Data Bank H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) Nucleic Acids Research, 28: 235-242. doi:10.1093/nar/28.1.235

Wg dostępnych na clinicaltrials.gov danych obecnie (stan na dzień 15.04.2018) prowadzonych jest 465 (!) prób klinicznych nad kolejnymi formami CAR-T. Metoda jest diabelnie skuteczna, bo wywołuje trwale remisje u chorych, u których nie było to już możliwe żadnymi innymi metodami a allotransplantacja nie wchodziła w grę ze względu na wysokie ryzyko śmierci.

Światowe próby kliniczne z wykorzystaniem CAR-T. Źródło: clinicaltrials.gov

Należy oczywiście podkreślić ze CAR-T niesie ze sobą także mierzalne ryzyko zgonu- ale mniejsze niż allotransplantacja i tylko niewiele większe niż autotransplantacja, której jest de facto modyfikacja. Sama metoda tworzenia CAR-T nie jest wciąż doskonała bo oparta jest o wektory wirusowe. Oznacza to, że istnieje bardzo niewielkie (ale jednak) ryzyko wymknięcia się wektora spod kontroli, co podkreślają niektórzy autorzy. Trwają prace nad modyfikacja komórek poprzez niewirusowe wektory, niestety póki co są one zbyt mało skuteczne a materiału pobranego od pacjenta jest mało i czasu   na leczenie ostatniej szansy terminalnie chorzy tez maja niewiele…

Witamy wiec w przyszłości- możliwe ze wielu z nas lub naszych dzieci będzie niedługo nosiło transgen w swoich komórkach.

Źródło:

1. Cheng Zhang, Jun Liu i wsp. Engineering CAR-T cells.  Biomarker Research 2017

2. The Protein Data Bank H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) Nucleic Acids Research, 28: 235-242. doi:10.1093/nar/28.1.235

2 myśli w temacie “Przyszłość dzieje się teraz: dalsze losy CAR-T

  1. Można się jakoś próbować dostać do programu?
    Wiem, że pytanie brzmi rozpaczliwie (bo jest takie)…

  2. Mówiąc szczerze- nie znam mechanizmu rekrutowania pacjentów do prób klinicznych z użyciem modyfikowanych limfocytów. Ja bym chyba zaczęła od stowarzyszeń pacjenckich , zwykle są bardzo zorientowane w temacie nowych terapii. Plus kwestia obdzwaniania dużych klinik- niestety Europa jest bardzo do tyłu z tą technologią, więc u nas póki co nie rekrutuje bezpośrednio pacjentów do prób CAR-T, ale może ich partnerzy naukowi z USA poszukują pacjentów. W każdym razie informacji z pierwszej reki nie mam.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Google

Komentujesz korzystając z konta Google. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj /  Zmień )

Połączenie z %s

%d blogerów lubi to: